Innovador estudio prospectivo: la tecnología de metilación del ctDNA en sangre basada en PCR abre una nueva era en la vigilancia de ERM para el cáncer colorrectal

Recientemente, JAMA Oncology (IF 33.012) publicó un importante resultado de investigación [1] realizado por el equipo del Prof. Cai Guo-ring del Hospital Oncológico de la Universidad de Fudan y el Prof. Wang Jing del Hospital Renji de la Facultad de Medicina de la Universidad Jiao Tong de Shanghai, en colaboración con KUNYUAN BIOLOGÍA: “Detección temprana de enfermedades residuales moleculares y estratificación del riesgo para el cáncer colorrectal en estadio I a III mediante la metilación del ADN tumoral circulante y la estratificación del riesgo)”. Este estudio es el primer estudio multicéntrico en el mundo que aplica la tecnología de metilación multigénica del ctDNA en sangre basada en PCR para la predicción y el monitoreo de la recurrencia del cáncer colorrectal, lo que proporciona una vía técnica y una solución más rentables en comparación con los métodos tecnológicos de detección de MRD existentes, como se espera. para mejorar en gran medida el uso clínico de la predicción y el seguimiento de la recurrencia del cáncer colorrectal, y mejorar significativamente la supervivencia y la calidad de vida del paciente. El estudio también fue altamente evaluado por la revista y sus editores, y fue catalogado como un documento de recomendación clave en este número, y se invitó al profesor Juan Ruiz-Bañobre de España y al profesor Ajay Goel de Estados Unidos a revisarlo. El estudio también fue informado por GenomeWeb, un medio biomédico líder en Estados Unidos.

El cáncer colorrectal (CCR) es un tumor maligno común del tracto gastrointestinal en China. Los datos de 2020 de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) muestran que 555.000 casos nuevos en China representan aproximadamente 1/3 del mundo, y la tasa de incidencia salta al segundo lugar de los cánceres comunes en China; 286.000 muertes representan aproximadamente 1/3 del mundo, lo que la sitúa como la quinta causa más común de muerte por cáncer en China. La quinta causa de muerte en China. Llama la atención que entre los pacientes diagnosticados los estadios TNM I, II, III y IV son el 18,6%, 42,5%, 30,7% y 8,2% respectivamente. Más del 80% de los pacientes se encuentran en estadios medios y tardíos, y el 44% de ellos tienen metástasis a distancia simultáneas o heterocrónicas en hígado y pulmón, que afectan gravemente el período de supervivencia, ponen en peligro la salud de nuestros residentes y causan graves problemas sociales y económicos. carga. Según las estadísticas del Centro Nacional del Cáncer, el aumento anual promedio en el costo del tratamiento del cáncer colorrectal en China es de alrededor del 6,9% al 9,2%, y el gasto personal en salud de los pacientes dentro de un año del diagnóstico puede representar el 60% del ingresos familiares. Los pacientes con cáncer padecen la enfermedad y también se encuentran bajo una gran presión económica [2].
El noventa por ciento de las lesiones de cáncer colorrectal se pueden extirpar quirúrgicamente y cuanto antes se detecte el tumor, mayor será la tasa de supervivencia a cinco años después de la resección quirúrgica radical, pero la tasa general de recurrencia después de la resección radical sigue siendo de alrededor del 30 por ciento. Las tasas de supervivencia a cinco años del cáncer colorrectal en la población china son del 90,1%, 72,6%, 53,8% y 10,4% para los estadios I, II, III y IV, respectivamente.
La enfermedad residual mínima (ERM) es una causa importante de recurrencia tumoral después de un tratamiento radical. En los últimos años, la tecnología de detección de ERM para tumores sólidos ha avanzado rápidamente, y varios estudios observacionales e intervencionistas de gran peso han confirmado que el estado de ERM posoperatoria puede indicar el riesgo de recurrencia posoperatoria del cáncer colorrectal. Las pruebas de ctDNA tienen las ventajas de ser no invasivas, simples, rápidas, con alta accesibilidad a las muestras y superar la heterogeneidad tumoral.
Las directrices de la NCCN de EE. UU. para el cáncer de colon y las directrices de la CSCO china para el cáncer colorrectal establecen que para la determinación del riesgo de recurrencia posoperatoria y la selección de la quimioterapia adyuvante en el cáncer de colon, las pruebas de ADNtc pueden proporcionar información pronóstica y predictiva para ayudar en las decisiones de tratamiento adyuvante para pacientes en estadio II. o III cáncer de colon. Sin embargo, la mayoría de los estudios existentes se centran en mutaciones del ctDNA basadas en la tecnología de secuenciación de alto rendimiento (NGS), que tiene un proceso complejo, un tiempo de entrega prolongado y un alto costo [3], con una ligera falta de generalización y una baja prevalencia entre los pacientes con cáncer.
En el caso de pacientes con cáncer colorrectal en estadio III, la monitorización dinámica del ctDNA basada en NGS cuesta hasta 10.000 dólares por una sola visita y requiere un período de espera de hasta dos semanas. Con la prueba de metilación multigénica de este estudio, ColonAiQ®, los pacientes pueden realizar un monitoreo dinámico del ctDNA a una décima parte del costo y obtener un informe en tan solo dos días.
Según los 560.000 nuevos casos de cáncer colorrectal en China cada año, los pacientes clínicos, principalmente con cáncer colorrectal en estadio II-III (la proporción es de aproximadamente el 70%), tienen una demanda más urgente de monitoreo dinámico, que el tamaño del mercado de monitoreo dinámico de MRD de El cáncer colorrectal afecta a millones de personas cada año.
Se puede observar que los resultados de la investigación tienen un importante significado científico y práctico. A través de estudios clínicos prospectivos a gran escala, se ha confirmado que la tecnología de metilación multigénica del ctDNA en sangre basada en PCR se puede utilizar para la predicción y el seguimiento de la recurrencia del cáncer colorrectal con sensibilidad, puntualidad y rentabilidad, lo que permite que la medicina de precisión beneficie a más pacientes con cáncer. . El estudio se basa en ColonAiQ®, una prueba de metilación multigénica para el cáncer colorrectal desarrollada por KUNY, cuyo valor de aplicación clínica en la detección y el diagnóstico tempranos ha sido confirmado por un estudio clínico central.
Gastroenterology (IF33.88), la principal revista internacional en el campo de las enfermedades gastrointestinales en 2021, informó los resultados de la investigación multicéntrica del Hospital Zhongshan de la Universidad de Fudan, el Hospital del Cáncer de la Universidad de Fudan y otras instituciones médicas autorizadas junto con KUNYAN Biological, que confirmó el excelente desempeño de ColonAiQ® ChangAiQ® en la detección temprana y el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal, e inicialmente exploró el También explora la aplicación potencial en el seguimiento del pronóstico del cáncer colorrectal cáncer.

Para validar aún más la aplicación clínica de la metilación del ctDNA en la estratificación del riesgo, guiar las decisiones de tratamiento y monitorear la recurrencia temprana en el cáncer colorrectal en estadio I-III, el equipo de investigación incluyó a 299 pacientes con cáncer colorrectal en estadio I-III que se sometieron a cirugía radical y recolectaron muestras de sangre en cada punto de seguimiento (con tres meses de diferencia) dentro de una semana antes de la cirugía, un mes después de la cirugía y en la terapia adyuvante posoperatoria para pruebas dinámicas de ADNtc en sangre.
En primer lugar, se descubrió que las pruebas de ctDNA podían predecir el riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer colorrectal de manera temprana, tanto antes como después de la operación. Los pacientes con ctDNA preoperatorio positivo tuvieron una mayor probabilidad de recurrencia posoperatoria que los pacientes preoperatorios con ctDNA negativo (22,0 % > 4,7 %). Las pruebas de ctDNA postoperatorias tempranas aún predecían el riesgo de recurrencia: un mes después de la resección radical, los pacientes con ctDNA positivo tenían 17,5 veces más probabilidades de recurrencia que los pacientes negativos; El equipo también encontró que las pruebas combinadas de ctDNA y CEA mejoraron ligeramente el rendimiento en la detección de recurrencia (AUC=0,849), pero la diferencia no fue significativa en comparación con la prueba de ctDNA (AUC=0,839) sola. La diferencia no fue significativa en comparación con la prueba de ctDNA sola (AUC= 0,839).
La estadificación clínica combinada con factores de riesgo es actualmente la base principal para la estratificación del riesgo de los pacientes con cáncer y, en el paradigma actual, un gran número de pacientes todavía recurren [4], y existe una necesidad urgente de mejores herramientas de estratificación como tratamiento excesivo y En la clínica conviven subtratamiento. En base a esto, el equipo clasificó a los pacientes con cáncer colorrectal en estadio III en diferentes subgrupos según la evaluación del riesgo de recurrencia clínica (alto riesgo (T4/N2) y bajo riesgo (T1-3N1)) y el período de tratamiento adyuvante (3/6 meses). El análisis encontró que los pacientes en el subgrupo de alto riesgo de pacientes con ctDNA positivo tenían una tasa de recurrencia más baja si recibían seis meses de terapia adyuvante; en el subgrupo de bajo riesgo de pacientes con ctDNA positivo, no hubo diferencias significativas entre el ciclo de tratamiento adyuvante y los resultados de los pacientes; mientras que los pacientes con ctDNA negativo tuvieron un pronóstico significativamente mejor que los pacientes con ctDNA positivo y un período postoperatorio libre de recurrencia (SLR) más largo; cáncer colorrectal en estadio I y en estadio II de bajo riesgo. Todos los pacientes con ctDNA negativo no tuvieron recurrencia en dos años; por lo tanto, se espera que la integración del ctDNA con las características clínicas optimice aún más la estratificación del riesgo y prediga mejor la recurrencia.

Figura 1. Análisis de ctDNA en plasma en POM1 para la detección temprana de la recurrencia del cáncer colorrectal
Otros resultados de las pruebas dinámicas de ctDNA mostraron que el riesgo de recurrencia era significativamente mayor en pacientes con pruebas dinámicas de ctDNA positivas que en pacientes con ctDNA negativas durante la fase de seguimiento de la recurrencia de la enfermedad después del tratamiento definitivo (después de cirugía radical + terapia adyuvante) (Figura 3ACD). y que el ctDNA puede indicar la recurrencia del tumor hasta 20 meses antes que las imágenes (Figura 3B), lo que ofrece la posibilidad de una detección temprana de la recurrencia de la enfermedad y una intervención oportuna.

Figura 2. Análisis de ctDNA basado en cohorte longitudinal para detectar recurrencia del cáncer colorrectal

“Un gran número de estudios de medicina traslacional en cáncer colorrectal lideran la disciplina, especialmente las pruebas de MRD basadas en ctDNA demuestran un gran potencial para mejorar el tratamiento posoperatorio de pacientes con cáncer colorrectal al permitir la estratificación del riesgo de recurrencia, guiar las decisiones de tratamiento y el monitoreo temprano de la recurrencia.

La ventaja de elegir la metilación del ADN como un nuevo marcador de ERM sobre la detección de mutaciones es que no requiere la secuenciación del genoma completo de los tejidos tumorales, se utiliza directamente para análisis de sangre y evita resultados falsos positivos debido a la detección de mutaciones somáticas que se originan en células normales. tejidos, enfermedades benignas y hematopoyesis clonal.
Este estudio y otros estudios relacionados confirman que las pruebas de MRD basadas en ctDNA son el factor de riesgo independiente más importante para la recurrencia del cáncer colorrectal en estadio I-III y pueden usarse para ayudar a guiar las decisiones de tratamiento, incluida la "intensificación" y la "degradación" de la terapia adyuvante. La ERM es el factor de riesgo independiente más importante de recurrencia después de la cirugía para el cáncer colorrectal en estadio I-III.
El campo de la ERM está evolucionando rápidamente con una serie de ensayos innovadores, altamente sensibles y específicos basados ​​en la epigenética (metilación del ADN y fragmentómica) y la genómica (secuenciación dirigida ultraprofunda o secuenciación del genoma completo). Esperamos que ColonAiQ® continúe organizando estudios clínicos a gran escala y pueda convertirse en un nuevo indicador de pruebas de ERM que combine accesibilidad, alto rendimiento y asequibilidad y pueda usarse ampliamente en la práctica clínica habitual”.
Referencias
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detección temprana de enfermedad residual molecular y estratificación del riesgo de cáncer colorrectal en estadio I a III mediante la metilación del ADN tumoral circulante. JAMA Oncol. 2023 20 de abril.
[2] “La carga de enfermedad por cáncer colorrectal en la población china: ¿ha cambiado en los últimos años? , Revista China de Epidemiología, vol. 41, N° 10, octubre de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al. Secuenciación dirigida de próxima generación de ADN tumoral circulante para rastrear la enfermedad residual mínima en el cáncer de colon localizado. Ann Oncol. 1 de noviembre de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinamiento de la terapia adyuvante para el cáncer de colon no metastásico, nuevos estándares y perspectivas. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.